04/05/2011
תהליכים פסיכוביולוגיים
שבוע 10
סכיזופרניה
איך נראית המחלה?
גלים – התקף / הפוגה. מחלה תנודתית. בתוך ההתקף האדם נמצא במצב פסיכוטי – אין בוחן מציאות (אבחנה בין מציאות לדמיון). יש סימפטומים חיוביים ושליליים. שיעור שעבר דיברנו על סימפטומים חיוביים.
סוג שני של סימפטומים הוא סימפטומים שליליים:
· תגובות רגשיות רדודות – עד למצב של תגובה הפוכה [בכי בסיטואציה מצחיקה, צחוק בסיטואציה עצובה].
· דלות בדיבור – רצף דיבור איטי, שכחת מילים.
· היעדר יוזמה והתמדה – אין כח לצאת, ללכת לעבודה עד למצב של הסתגרות בבית. גם אם מתחילים במשהו אין כח להמשיך. למשל – מורה סכיזופרנית שסירבה להגיע ללמד במשך חצי שנה. התנתקות, היעלמות.
· אנהדוניה – חוסר יכולת לחוש עונג. זה נראה כמו דיכאון.
סימפטומים קוגנטיביים (סוג של סימפטומים שליליים):
· ליקוי למידה וזיכרון – פגיעה בזיכרון לטווח קצר ובעקבות כך בזיכרון לטווח ארוך ולמידה.
· חשיבה מופשטת דלה
· קושי לשמור קשב לאורך זמן
· איטיות פסיכומוטורית
אלו מעט מהסימפטומים של סכיזופרניה – יש עוד הרבה.
אצל סכיזופרן מסויים (ויש הרבה סוגים של סכיזופרנים "סרטן הנפש") יש גם סימפטומים חיוביים וגם שליליים, כשבדרך כלל הסימפטומים שליליים מגיעים קודם, ואחרי תקופה מסויימת מגיעים הסימפטומים החיוביים. זו הסיבה לכך שבנדיקט כינה סכיזופרניה "דעיכה של גיל הנעורים".
השאלה המרכזית שלנו –האם מחלת הסכיזופרניה היא תורשתית או סביבתית?
· מחקרי אימוץ
· מחקרי תאומים
מחקרי אימוץ – במקרים רבים הורים סכיזופרנים לא מצליחים לטפל בילדים, והם מועברים למשפחה מאמצת נורמלית. כאן אפשר לבדוק אם הגורם התורשתי יגבר (ואז הם יפתחו את המחלה) או הסביבתי (ואז הם לא). נראה שילדים רבים להורים סכיזופרנים בסופו של דבר מפתחים סכיזופרניה (1 מכל 4 ילדים להורים סכיזופרנים שגדלים אצל משפחה מאמצת נורמלית) ß אולי יש בסיס גנטי למחלה.
מחקרי תאומים –
· מונוזיגוטים (זרע אחד וביצית אחת שמתחלקת – מטען גנטי זהה ב-99%) לעומת דו-זיגוטיים (תא זרע אחר ותא ביצית אחר – מטען גנטי זהה ב-50%, כמו אחים רגילים).
· שווי מקרה (שני האחים סכיזופרנים או ששניהם לא) לעומת שוני מקרה (אח חולה ואח בריא).
תוצאות: לתאומים מונוזיגוטיים יש את הסיכוי הגבוה ביותר לפתח סכיזופרניה שוות מקרה (אם אח אחד חולה ב-48% מהמקרים גם האח השני חולה).
[בתמונה – רביעיית אחיות זהות לחלוטין, כדי להרוויח כסף ההורים פתחו את ביתם ונתנו לזרים לצלם אותם ß הורים מוזרים, בנוסף לכך האב התעלל מינית ב-2 מהבנות. החל מגיל 20 כל ארבעת האחיות התאשפזו בגלל סכיזופרניה].
יש מקרים בהם תאומים מונוזיגוטיים הם שוני מקרה. עשו עליהם מחקר, ובדקו כמה מהילדים שלהם יפתחו סכיזופרניה. תוצאות: 16.8% מהילדים של האח החולה, ו-17.5% מהילדים של האח החולה ß בדור הצאצאים אין הבדל בין ילדי האחים ßמצביע על בסיס גנטי אפשרי.
אצל תאומים די-זוגוטיים שוני מקרה 17.4% מהילדים של האח הסכיזופרן יפתחו סכיזופרניה, ורק 2.1% מהילדים של האח הנורמלי יחלו. (שזה פי שתיים מהאחוז הרגיל באוכלוסיה, מה שמוסיף תמיכה להשערת בסיס גנטי למחלה).
ומצד שני, אם הבסיס היה רק גנטי היינו מצפים לאחוזים גבוהים יותר ß כנראה יש מרכיז סביבתי.
נערכו חיפושים אחרי הגן האחראי לסכיזופריה:
1988 – אצל סכיזופרנים פגום כרומוזום מספר 5.
1996 – הבעיה בסכיזופרניה היא לא באלל הארוך של כרומוזום מספר 5, אלא באלל הקצר.
1996 – כרומוזום מספר 6 הוא הפגום.
בהמשך מצאו כרומוזומים נוספים שטענו שהם אחראים לסכיזופרניה.
המצב עדיין עמום – יכול להיות שמדובר באינטראקציה בין כרומוזומים שונים, או שמדובר בכרומוזום בודד בתוספת תנאי סביבה מסויימים.מה שכן יודעים הוא שאצל כל הסכיזופרנים יש, ברמת הנוירוטרנסמיטורים, עליה ברמה של הדופמין שגורמת לסימפטומים החיוביים.
1972 – ניסוי: לקחו סטודנטים, פיתו אותם במלא כסף, הזמינו אותם לוילה עם בריכה ואוכל וכל זה חינם, תמורת כך שיבואו לכמה ימים ויצפו בהם [נשמע כמו האח הגדול!] ו-ג-ם יקחו כדור כל שעה עגולה. לא סתם כדור – אלא אמפטמינים = ספידים. משתלם? כמובן! אמפטמינים הם כדורים סינטתיים שמגיעים למח תוך כמה דקות מבליעתם וגורמים לקפיצה אדירה ברמת הדופמין למשך 3-4 שעות. החוקרים המרושעים השתמשו בדקסטר-אמפטמין – אמפטמין מחוזק. בתוך כמה שעות הסטודנט הראשון התחיל לחשובשהנסיינים הם חייזרים שרודפים אחריו, הראה הזיות. אחרי היום הראשון סטודנטים נוספים הראו מחשבות שווא והוצאו מהניסוי. בתוך יומיים כל הסטודנטים הראו סימפטומים פסיכוטויים והניסוי הופסק. [סמים רבים עובדים באופן דומה]. ß עליה בדופמין יכולה לגרום לסימפטומים פסיכוטיים בקרב אנשים נורמליים.
1997 – הזריקו לסכיזופרנים ולאנשים בריאים מנה קטנה ממש של אמפטמין, ובדקו את רמת הדופמין המוחית (ניסוי PET). מצאו שלסכיזופרנים יש רמת בייסליין (אחרי ההזרקה) הרבה יותר גבוהה של דופמין (הזריקה היתה כדי לתת טריגר למח).
הקשר בין דופמין, מערכת החיזוק וסימפטומים חיוביים בסכיזופרניה:
מסלול מזוליבמי: VTA ß דופמין ß נוקלאוס אקומבנס.
הדופמין מופרש בעקבות מחשבה תוקפנית/מחשבה לא הגיונית אחרת, וגורם לחיזוק המחשבה (למשל – הנהג הזה חצוף! צריך להרביץ לו!) . זה קורה אצל כולם, אבל לסכיזופרנים יש רמת בייסליין יותר גבוהה, העליה ברמת הדופמין הרבה יותר משמעותית (600-700%) והרמה נשארת גבוהה להרבה יותר זמן.
בצילומי PET של מח סכיופרני בזמן התקף אפשר לראות שבזמן התקף יש פעילות רבה במח – יותר שמל לא סכיזופרנים, וזה כי הדופמין מפעיל אזורי מח נרחבים. הם באמת רואים ושומעים דברים - אפשר לראות שהאזורים המתאימים במח עולים.
אצל סכיזופרנים מיוצר יותר דופמין, מופרש יותר דופמין במח- מה לגבי רצפטורים לדופמין?
במחקר על סכיזופרנים שמתו מצאו שיש להם בסטריאטום כמויות גדולות של רצפטורים D2. גם בבדיקות באמצעות סורקי PET מצאו רמה קצת יותר גבוהה של קולטנים אלו. יש ביקורת על המחקר, כי כל הסכיזופרנים שנבדקו מטופלים בתרופות, וייתכן שמדובר בתופעות לוואי של התרופות.
מהם הטיפולים הקיימים למחלה?
כל הטיפולים שקיימים הם טיפולים לסימפטומים החיוביים. נכון להיום אין כמעט טיפול לסימפטומים השליליים.
אנטגוניסט לדופמין – חוסם את הקולטן, משני סוגים:
a. טיפוסיות – חוסמות D2, מונעות סימפטומים חיוביים בחלק מהמטופלים ויש להן תופעות לוואי.
גילוי התרופה נעשה במקרה, עוד בטרם הובנו הסיבות למחלה. בשנות ה-40 למחלה. Laborit ניסה לפתח תרופת הרדמה אבל זה לא הלך לו. א-ב-ל הוא שם לב שהתרופה מרגיע וממקדת את החשיבה של חולים שהוא נתן להם אותה לפני הניתוח (אם כי הם לא נרדמו). קולדות פסיכיאטריים שמעו על זה ממנו וניסו את התרופה – כלורפרומזין – על סכיזופרנים, וזה חולל מהפכה – שוחררו סכיזופרנים שעד אז היו במאסר עולם בבתי חולים לחולי נפש, בתנאי שיקחו את התרופה כל יום, ויבואו לביקורת מדי פעם. כלורפרומזין הוא אנטגוניסט לD2. אבל אז התחילו תופעות הלוואי (שמשותפות לתרופות הטיפיקליות – טיפוסיות):
i. התרופות עבדו רק על 2/3 מהחולים.
ii. פרקינסוניזם - רעד של הידיים והרגליים וכו' (מינון גבוה מדי של התגובה גרם לירידה גדולה מדי בפעולת קולטני הדופמין) ß הפתרון: הורדת המינון.
iii. לקות תנועה מאוחרת Tarative Dyskinesia (פרצופים משונים – יש תמונות – הוצאת לשון, עיוותים ביד, עיוותים בגב). שינויי במינון לא עזר – זוהי תופעת לוואי בלתי הפיכה, וקורית אצל 10% מהחולים.
הסבר אפשרי: על גבי הסטריאטום יש קולטנים לD2. הסטריאטום הוא חלק מהמערכת המוטורית – הבזאל גנגליה. התרופה חוסמת חלק מהקולטנים לD2. הסטריאטום רואה שחסר D2 ומייצר קולטנים חדשים. עכשיו הדופמין הרב שבמח נקשר קולטנים החדשים, שמתחילים להפעיל את המערכת המוטורית בצורה לקויה. הורדת מינון התרופה תגרום ליותר סימפטמים, והעלאת המינון גם היא תבלבל את הסטריאטום מה שמקטין את תופעת הלוואי וגם את חיי המטופל (?).
b. תרופות לא-טיפוסיות (א-טיפיקליות) חוסמות קולטני D2, D3, D4, פחות תופעות לוואי ונמצאות יותצר בשימוש היום."הדור החדש" – אנטגוניסטיות לקולטני D3, D4 שאינם נמצאים במערכת המוטורית, ולכן אין את תופעות הלוואי המוטוריות. קולטנים אלו נמצאים בעיקר על המסלול המזוליבי (VTA אקומבנס ואמיגדלה). מעט תופעות לוואי, עובדות גם על חלק מהשליש שהתרופות מהדור הישן לא עובדות עליהן. תרופות מסוג זה: קלוזאפין, סטרידול... יכול להיות שעוד כמה שנים יגלו תופעות לוואי.
סכיזופרניה כהפרעה נוירולוגית:
לסכיזופרנים יש הפרעות נוירולוגיות – קטטוניה (חוסר יכולת לזוז מתנוחה מסויימת- במודעות מלאה, לפעים במשך שבועות), תנועות עיניים מהירות, מצמוץ תכוף / ירוד וכו'. ייתכן שיש כאן בעיה נוירולוגית. אם מסתכלים במח של סכיזופרנים רואים שנפח חדרי המח שלהם גדול משמעותית מאצל אנשים נורמליים ß יותר חלל ß פחות מח (כמו בייגל עם חור גדול יותר!). גם אם מסתכלים על הקורטקס עצמו רואים שהסולקוסים גדולים יותר. אולי הסימפטומים השליליים הם מצב של נזק מוחי?
מדוע נגרם הנזק מוחי?
מחקרים אפידמיולוגיים – מנסים לקשור גורמי סביבה מסויימים לפתולוגיה של סכיזופרניה. נציג מחקרים מאד מהימנים – נעשו במקומות רבים ועל אוכלוסיות שונות, פעמים רבות.
ממצאים: סכיזופרניה נובעת בשל:
· עונת השנה בה נולד התינוק – ילדים שנולדים בסוף החורף – תחילת האביב הם בעלי סיכוי רב יותר להיות סכיזופרנים מילידם שנולדו בקיץ. הסבר לאפקט: יש תקופה קריטית להתפתחות מח העובר ברחם – והוא השליש השני של תקופת ההריון. נוסף לכך, יותר קל להידבק במחלות בחורף – כי נמצאים בחללים סגורים. ווירוסים כאלה יכולים להגיע אל העובר ולגרום לנזקים בהתפתחותו – בשליש השני זה משפיע על התפתחות מח העובר. אלו הילדים שנולדים בסוף החורף! בדקו כמה סכיזופרנים נולדים אחרי מגפת שפעת, וראו, שיש השפעה מתאימה.
· קו הרוחב הגאוגרפי בו נולד הילד – ככל שקרובים יותר לקו המשווה יש סכנה פחותה לסכיזופרניה – הסבר דומה לאפקט עונות השנה – כי האקלים קר יותר ככל שמתרחקים מקו המשווה.
· צפיפות האוכלוסיה – באזורים צפופי אוכלוסיה יש יותר סיכוי לילודת סכיזופרנים, וההסבר דומה לשל אפקט עונות השנה – יותר סיכוי להידבק בווירוס.
· תזונת האם במהלך ההריון – יש ויטמין בשם תיאמין, שלו תפקיד בפירוק רעלים. (הסיבה לכך שלא כדאי לאכול הרבה אחרי צום ארוך, כי רמת התיאמין נמוכה ואין מי שיתמודד עם כל הרעלים – אפקט השואה). אם האמא צמה בשליש השני של תקופת ההריון, רמת התיאמין יורדץת, וכשהיא אוכלת נכנסים רעלים שאין מי שיפרק והם יכולים לעשות שמות בתינוק. [במלחמת העולם השניה הגרמנים צרו על עיר הולנדית,ף ומנעו כל אספקה, והם ניזוני חודש מקליפות תפוחי אדמה – כולל אימהות בהריון. כעבור חודש הגיעה אספקה, והתינוקות שנולדו הכילו שיעור גבוה במיוחד של סכיזופרנים]. [בפרשת רמדיה הויטמין שהיה חסר היה תיאמין].
הסיבה לכך שלמרות ההסברים האפידימיולגיים יש תאומים מונוזיגוטיים שוני מקרה, היא שיש תאומים מונוזיגוטיים בשתי שליות נפרדות (כאשר החלוקה היא עד היום הרביעי להריון). וכך נגיף יכול לפגוע רק באחד העוברים. יש דרך לדעת בדיעבד אם התאומים היו בשליה אחת או שתיים, כי בתאומים חד שלייתים התאומים הם בדיוק תמונת מראה אחד של השני – טביעות אצבעות, קו צמיחת שיער וכו'. מצאו שבתאומים מונוזיגוטיים חד שלייתיים יש 60% שוויון מקרה, לעומת זאת בתאומים מונוזיגוטיים דו-שלייתיים יש 10% שווי מקרה (אם אחד חולה, 1/10 מהמקרים גם השני יהיה). זוהי תמיכה לתיאוריה האפידמיולוגית.
